1/I Nur 48 Stunden

Die Serie beginnt damit, dass Meredith Grey nach einer langen Nacht erwacht und peinlich berührt ist, als sie ihre abendliche Bekanntschaft Derek neben sich vorfindet. Nach einem kurzen Small Talk setzt sie ihn schließlich vor die Tür. Meredith ist erst vor Kurzem aus Boston nach Seattle gezogen und bewohnt das ehemalige Haus ihrer Mutter Ellis, welche vor einigen Jahren eine bekannte Chirurgin war. Dieser Morgen ist zugleich Merediths erster Arbeitstag als Assistenzärztin im „Seattle Grace Hospital“. Nach einer kurzen Einweisung durch Dr. Richard Webber, welcher ihr und ihren neuen Kollegen vor Augen führt, wie hart der Krankenhausalltag sein wird, lernt Meredith die anderen Assistenzärzte in ihrer Gruppe kennen: Cristina Yang, George O’Malley und Izobel „Izzie“ Stevens, die ebenso wie Meredith der strengen Dr. Miranda Bailey, die den Spitznamen „Der Nazi“ trägt, unterstellt sind. Diese stellt fünf Regeln auf, die alle zu befolgen haben.

Die vier Neuanfänger sind mit ihren ersten Aufgaben hoffnungslos überfordert. Während Izzie Rektaluntersuchungen durchführen muss, Meredith sich um ein 15-jähriges Mädchen namens Katie Bryce kümmert und George den Zorn von Herzchirurg Dr. Burke auf sich zieht, versucht Cristina, direkt am ersten Tag die Chance auf eine Operation zu erhalten. Sie hat nämlich gehört, dass der diensthabende Oberarzt den besten Neuanfänger auswählt und dieser dann einen Eingriff durchführen darf. Da Dr. Burke an diesem Tag der diensthabende Oberarzt ist, wählt er George aus. Zunächst scheint alles gut zu laufen, doch dann hat George einen Blackout und versagt, wodurch seine Kollegen ihm den Spitznamen „007 – Lizenz zum Töten“ verpassen. Später ist George erschüttert, als einer seiner Patienten, dem er vorher noch Mut zugesprochen hatte, auf dem OP-Tisch verstirbt. Als Dr. Burke erfährt, dass George der Ehefrau vor der OP versprochen hatte, dass ihr Mann überleben wird, befiehlt er George, dieser mitzuteilen, dass sie ab sofort Witwe ist.

Katies Fall wird einem anderen Arzt zugeteilt und Meredith trifft der Schlag, als sie sieht, wer dieser Mann ist: Dr. Derek Shepherd, ihre Bekanntschaft aus der letzten Nacht! Meredith geht auf Distanz zu ihm, doch er lädt sie zu einem weiteren Date ein, was sie jedoch ablehnt. Katie nutzt den Notruf aus, da ihr langweilig ist. Beim nächsten Mal lässt sich Meredith daher Zeit, um nach ihr zu schauen, doch dies ist ein fataler Fehler: Katie hat starke Zuckungen und Meredith weiß nicht, was sie tun soll. Katie erleidet einen Herzstillstand und Meredith muss ihre erste Reanimation durchführen. Obwohl diese glückt, zieht Meredith den Zorn von Dr. Shepherd und Dr. Bailey auf sich, welche ihr große Vorwürfe machen. Da nicht einmal Dr. Shepherd weiß, an welcher Krankheit Katie leidet, wendet er sich Hilfe suchend an die Assistenzärzte: Wer von ihnen die richtige Diagnose herausfindet, darf an einer schweren Operation teilnehmen.

Meredith und Cristina arbeiten zusammen und Meredith verspricht, Cristina die Operation zu überlassen, da sie kein Interesse daran habe, Zeit mit Shepherd zu verbringen. Cristina bohrt nach dem Grund und erfährt daraufhin vom Sex zwischen Meredith und Shepherd. Schließlich finden die beiden Frauen heraus, dass Katie ein Aneurysma hat, welches in ihr Gehirn blutet. Shepherd ist zufrieden und wählt Meredith für die OP aus, worüber Cristina sich furchtbar aufregt. Sie führt dies darauf zurück, dass Meredith eine berühmte Mutter und mit ihrem Chef geschlafen hat. Meredith will die OP abgeben, doch Derek führt ihr vor Augen, dass sie eine gute Ärztin ist und diese Gelegenheit aufgrund ihrer Leistungen erhalten hat. Kurz darauf beeindruckt sie auch Dr. Webber mit ihrem Fachwissen und lässt Alex Karev, einen weiteren Assistenzarzt, wie einen Idioten dastehen. Während der OP wird Meredith bewusst, dass sie diesen Beruf auf keinen Fall aufgeben möchte. Anschließend vertragen sich Meredith und Cristina, und auch zwischen Meredith und Derek schwindet die anfängliche Distanz ihrerseits.

Am Ende der Folge besucht Meredith ihre Mutter Ellis, die in einem Pflegeheim lebt, und erzählt ihr, dass sie das Haus doch nicht verkaufen wird. Doch Ellis erkennt ihre Tochter nicht – sie leidet an Alzheimer!