Staffel 2 (September 2005 bis Mai 2006)
Als Mike sein Haus betritt, richtet Zach seine Waffe auf ihn, doch bevor er abdrücken kann, stürzt sich Susan auf ihn und wirft ihn zu Boden. Im allgemeinen Getümmel kann Zach aus dem Haus flüchten. Mike erzählt Susan schließlich die wahren Umstände von Deirdres Tod und dass Zach sein Sohn ist. Susan macht Mike unter Tränen klar, dass sie nicht zusammenziehen können, da sie und Julie nicht in Zachs Nähe leben können. Sie möchte aber, dass sie und Mike Freunde bleiben. Mike besucht Felicia, die aus dem Krankenhaus entlassen wurde. Als diese hört, dass Mike Paul nicht getötet hat, meint sie, dass dies ein großer Fehler war, da Paul sicher in die Wisteria Lane zurückkehren werde. Susan und Mike begeben sich auf die Suche nach Zach und hängen Plakate auf. Susan findet ihn zwar, doch statt ihn zu Mike zu bringen, ermuntert sie ihn, nach Utah zu fahren, um dort nach Paul zu suchen. Doch Paul taucht schon kurz darauf wieder in der Wisteria Lane auf. Dieser will von Susan wissen, wo Zach ist. Nachdem sie ihm die Wahrheit erzählt hat, erfährt Mike ebenfalls davon und ist außer sich.
Zach kehrt schließlich in die Wisteria Lane zurück und er und Paul fallen sich freudig in die Arme. Zach will mehr über seinen leiblichen Vater wissen, doch Paul bewahrt Stillschweigen. Gleichzeitig macht er Mike klar, dass er sich von Zach fernhalten sollte. Bei der alljährlichen Blutspende-Aktion in der Wisteria Lane erfährt Zach, dass Mike und er dieselbe seltene Blutgruppe AB-negativ haben. Mike besucht Noah Taylor, dem es inzwischen gesundheitlich immer schlechter geht. Nachdem Noah seine private Krankenpflegerin gefeuert hat, stellt er schließlich eine neue Pflegerin ein. Diese Frau ist keine Geringere als Felicia. Die überbringt Noah einen anonymen Brief, in dem geschrieben steht, dass Noah einen Enkelsohn hat. Noah will, dass Mike Zach sofort zu ihm bringt. Mike macht Paul klar, dass er und Zach aus der Wisteria Lane verschwinden müssen, bevor Noah sie finden kann. Zach belauscht das Gespräch und erfährt dadurch, dass Mike sein leiblicher Vater ist. Um Paul zu schützen, erklärt sich Zach bereit, Noah zu treffen. Er verlangt von seinem Großvater, dass er Paul nichts mehr antut. Felicia zieht in die Wisteria Lane zurück, da wegen des Mordes an ihrer Schwester Martha noch eine Menge Rechnungen offen sind. Sie versucht Paul mit mehreren Tricks zur Weißglut zu bringen. Schließlich schneidet sie sich zwei Finger ab und täuscht ihren eigenen Tod vor, sodass Paul verhaftet wird. Zach stellt die lebenserhaltenden Geräte seines Großvaters ab und lässt ihn sterben. Nachdem er Noahs Vermögen geerbt hat, lässt Zach Paul im Gefängnis schmoren.
Zu Susans Unmut hat ihr Ex-Mann Karl eine Affäre mit Edie begonnen – obwohl er behauptet, keine Frau je so zu lieben wie Susan. Nachdem sich Mike von Susan getrennt hat, schlafen sie und Karl wieder miteinander. Karl würde dies gerne ausweiten, doch Susan setzt deutliche Grenzen. Danach kehrt Karl wieder zu Edie zurück. Susan schreibt eine Autobiografie und findet dabei Ungereimtheiten über ihren leiblichen Vater heraus. Bald darauf erfährt Susan, dass ihre Mutter Sophie niemals mit ihrem Vater verheiratet war und dass sie das Ergebnis eines One-Night-Stands ist. Dann kommt auch noch heraus, dass der Mann erstens quicklebendig ist und zweitens auch noch ganz in der Nähe wohnt. Susan ist entsetzt und versucht sich ihrem Vater Addison Prudy (Paul Dooley) anzunähern. Doch dieser hat kein Interesse daran, Susan näher kennenzulernen. Addison sucht Susan ein letztes Mal auf und meint, dass er stolz auf sie ist. Als sie im Krankenhaus behandelt werden muss, lernt Susan den attraktiven Arzt Ron McCready (Jay Harrington) kennen.
Kurz darauf werden die beiden ein Paar, doch Ron eröffnet Susan, dass ihre Milz entfernt werden muss. Susan hat allerdings keinerlei Krankenversicherung. Schließlich macht Karl den Vorschlag, dass er und Susan ein zweites Mal heiraten könnten. Sie beschließen jedoch, Edie nichts davon zu erzählen. Unter Narkose sagt Susan, dass sie Mike liebt, was Ron verunsichert. Als Ron und Mike aufeinandertreffen und Ron erfährt, dass dieser Mike der Mike aus Susans Fantasien ist, ist er entsetzt und trennt sich von Susan. Edie erfährt daraufhin von Ron, dass Karl und Susan wieder verheiratet sind, und ist stinksauer. Hinter ihrem Rücken schlafen Karl und Susan zudem miteinander. Edie beauftragt einen Privatdetektiv, um herauszufinden, wer Karls Affäre ist. Als Edie die Wahrheit erfährt, übergießt sie Susans Haus mit Benzin und zündet es an. Susan will Mike einen Heiratsantrag machen. Da Mike sich bei einem Kampf mit Karl am Zahn verletzt hat, geht er auf Susans Rat hin zu ihrem Bekannten Orson Hodge (Kyle McLachlan), der eine eigene Zahnarztpraxis betreibt. Mike hat das komische Gefühl, dass er Orson schon länger kennt. Auf dem Weg zu einem Date mit Susan wird Mike von Orson überfahren.
Nach Rex’ Tod kommt dessen Mutter Phyllis Van de Kamp (Shirley Knight) in die Wisteria Lane. Bei der Vorbereitung für die Trauerfeier geraten sich Bree und Phyllis in die Haare. Bald gerät Bree in den Verdacht, Rex mit Georges Hilfe vergiftet zu haben. Sie müssen sich sogar einem Lügendetektortest unterziehen, den beide allerdings bestehen. Bree durchschaut sofort, dass Phyllis dahintersteckt. Andrew ist außer sich, als er Bree und George zusammen sieht. Er versucht George zu provozieren, doch der Schuss geht nach hinten los: Bree schickt ihren Sohn erneut ins Erziehungscamp. Als Bree erfährt, dass Rex sie kurz vor seinem Tod unter Mordverdacht gestellt hat, ist sie entsetzt und lässt Rex’ Körper in einem anonymen Grab versenken. Daraufhin schläft sie mit George. Doch schon bald wird ihr das Verhältnis mit George zu eng. Sie findet schließlich heraus, dass George für Rex’ Tod verantwortlich ist. George hat in der Zwischenzeit eine Menge Schlaftabletten geschluckt. Er beteuert, dass er Bree liebt und dass er alles nur getan hat, weil Bree es so wollte. Anstatt den Notarzt zu rufen, lässt Bree George sterben. Anschließend gibt sie vor, dass er Selbstmord begangen habe.
Andrew kehrt aus dem Camp zurück und Bree gesteht ihm, auf welche Art und Weise George tatsächlich gestorben ist. Andrew spielt vor, dass er Mitleid mit seiner Mutter habe, doch in Wahrheit denkt er nur daran, wie er ihr am besten schaden kann. Bree beginnt daraufhin, zum Alkohol zu greifen, was auch Lynette nicht verborgen bleibt. Andrew will das Geld aus seinem Treuhandfonds ausgeben. Mithilfe eines Anwalts will er verfügen, dass er für volljährig erklärt wird und Bree somit nicht mehr das Sorgerecht innehält. Mit einer Intrige und Justins Hilfe kann Bree jedoch erreichen, dass Andrews Plan nicht aufgeht. Obwohl Bree nun regelmäßig zu den “Anonymen Alkoholikern” geht, hört sie trotzdem nicht auf zu trinken. Bei den Treffen lernt sie Peter McMillian (Lee Tergesen) kennen. Als sie Peter küsst, eröffnet er ihr, dass er nicht nur Alkoholiker, sondern auch sexsüchtig sei und schon seit einem Jahr abstinent lebt. Als Andrew dies erfährt, verführt er Peter. Bree überrascht die beiden in flagranti. Daraufhin setzt Bree ihren Sohn an einer einsamen Tankstelle aus, da sie nicht länger mit ihm zusammenleben kann.
Da Carlos nun im Gefängnis sitzt, freut sich John auf eine Zukunft mit Gabrielle. Diese erinnert ihn daran, dass ihr Kind vielleicht gar nicht seins ist, und trennt sich von ihm. Gabrielle besucht Carlos im Gefängnis, doch er redet kein Wort mit ihr. Nachdem sie endgültig mit John abgeschlossen hat, versucht sie sich mit Carlos zu versöhnen und heuert den Staranwalt David Bradley (Adrian Pasdar) an, um Carlos aus dem Gefängnis zu holen. David hegt auch sexuelles Interesse an Gabrielle, doch Gabrielle macht ihm klar, dass sie Carlos nicht verlassen werde. Da ereilt Gabrielle ein schreckliches Ereignis: Sie stürzt in ihrem Haus die Treppe hinunter und verliert ihr ungeborenes Baby. Carlos wird überraschend aus dem Gefängnis entlassen und hat seinen Glauben an Gott entdeckt. Nicht unschuldig daran ist die Nonne Schwester Mary Bernard (Melinda Page Hamilton). Gabrielle rast vor Eifersucht. Mit allerlei Intrigen versucht Schwester Mary, einen Keil zwischen Carlos und Gabrielle zu treiben. Schließlich behauptet Gabrielle vor Pater Crowley, dass Carlos und Schwester Mary miteinander schlafen. Daraufhin wird Schwester Mary nach Alaska versetzt.
Die Solis nehmen die Chinesin Xiao-Mei (Gwendoline Yeo) bei sich auf, die bei ihnen fortan als Haushälterin arbeitet. Kurz darauf erfahren Carlos und Gabrielle, dass Gabrielle aufgrund ihres Sturzes keine Kinder mehr bekommen kann. Da Carlos ein eigenes Kind haben will und kein Kind adoptieren möchte, macht Gabrielle den Vorschlag, eine Leihmutter zu suchen. Ihre Wahl fällt auf die Stripperin Libby (Nichole Hiltz), doch diese spielt ein falsches Spiel. Nach der Geburt kommt es zu Unstimmigkeiten zwischen Libby und ihrem Freund Frank (Eddie McClintock). Da Gabrielle das Baby nicht mehr hergeben will, entführt sie es kurzerhand aus dem Krankenhaus. Der Richter entscheidet, dass die Solis das vorübergehende Sorgerecht für die kleine Lily erhalten. Doch dann überlegen es sich Libby und Frank anders und fordern ihr Baby zurück. Gabrielle muss hilflos zusehen, wie ihr Lily weggenommen wird. Daraufhin wollen sie und Carlos Xiao-Mei zu ihrer Leihmutter ernennen. Xiao-Mei wird nach der künstlichen Befruchtung schwanger, doch der Arzt warnt Gabrielle und Carlos, dass die Schwangerschaft für Xiao-Mei äußerst beschwerlich sein könnte. Bald kommt eine erotische Spannung zwischen Xiao-Mei und Carlos auf und die beiden beginnen Affäre. Gabrielle erwischt die beiden in flagranti und setzt Carlos vor die Tür. Xiao-Mei denkt, dass sie nun auch gehen muss, doch Gabrielle erwidert, dass Xiao-Mei bleiben werde, solange sie Gabrielles Baby in ihrem Bauch trägt.
Im Haushalt der Scavos hat sich einiges geändert: Lynette geht nun wieder arbeiten, während Tom sich um den Haushalt und die Belange der Kinder kümmert. Lynette bewirbt sich in der Agentur “Parcher & Murphy”, welche von Ed Ferrara (Currie Graham) und seiner Stellvertreterin Nina Flechter (Joely Fisher) geleitet wird. Mit Letzterer legt sich Lynette des Öfteren an. Als Lynette nach Feierabend noch einmal zurück ins Büro geht, wird sie dort Zeugin, wie Nina und der deutlich jüngere Stu (Charlie Babcock) miteinander schlafen. Am nächsten Tag bittet Nina Lynette um höchste Diskretion. Anschließend feuert sie Stu. Lynette trifft sich daraufhin mit Stu und gibt diesem den Tipp, die Agentur wegen sexueller Belästigung zu verklagen. Daraufhin wird Nina gefeuert und Lynette erhält ihren Posten. Wenig später fängt auch Tom bei “Parcher & Murphy” an, doch er verliert seine Stelle bereits nach kurzer Zeit. Lynette findet heraus, dass Tom mehrfach nach Atlantic City gereist ist. Sie folgt ihm dorthin und sieht ihn mit einer fremden Frau. Nun denkt Lynette, dass Tom eine Affäre hat. Tom versichert ihr jedoch, dass er sie niemals betrogen habe. Bald stellt sich heraus, dass Tom vor zwölf Jahren einen One-Night-Stand mit Nora Huntington (Kiersten Warren) hatte, aus dem eine gemeinsame Tochter namens Kayla entstand. Tom wusste jedoch zwölf Jahre lang nichts von Kaylas Existenz. Lynette erklärt sich bereit, Kayla und Nora kennenzulernen, doch dann trifft Nora allein in der Wisteria Lane ein und verkündet, ebenfalls nach Fairview zu ziehen.
Betty Applewhite (Alfre Woodard) und ihr jugendlicher Sohn Matthew (Mehcad Brooks) ziehen in die Wisteria Lane. Die beiden halten einen jungen Mann in ihrem Keller versteckt. Wenig später stellt sich heraus, dass der junge Mann Caleb (1. Besetzung: Page Kennedy, 2. Besetzung: NaShawn Kearse) heißt und Bettys jüngerer Sohn ist. Caleb ist geistig zurückgeblieben und Betty hat ihn im Keller eingesperrt, da er in Boston ein Mädchen namens Melanie Foster umgebracht haben soll. Caleb kann sich aus seinem Gefängnis befreien, verlässt das Haus der Applewhites und bricht in das Haus der Solis ein. Daraufhin wird er von der Polizei verhaftet und in eine psychiatrische Klinik gebracht. Mit einem Trick entführen Betty und Matthew Caleb aus der Klinik. Auf der Suche nach Caleb trifft Matthew auf Danielle und geht anschließend eine heimliche Beziehung mit ihr ein.
Zur selben Zeit macht sich ein Ermittler namens Curt Monroe (Michael Ironside) auf den Weg nach Fairview, um sich um den Fall Caleb zu kümmern. Monroe findet Caleb, doch es kommt zu einem Unfall, bei dem Monroe stirbt. Dadurch werden die Applewhites alarmiert. Durch die romantische Verbindung zwischen Danielle und Matthew erfahren Betty und Bree die Geheimnisse der jeweils anderen Familie und erpressen sich damit gegenseitig, um Stillschweigen zu bewahren. Betty gesteht Bree, was damals wirklich geschehen ist: Melanie und Matthew waren ein Paar, doch sie trennten sich. Caleb traf sich daraufhin eines Abends mit Melanie und gestand ihr, dass er in sie verliebt ist. Melanie lachte ihn nur aus. Als er versuchte, sie zu küssen, stieß sie ihn weg. Caleb wurde darüber so wütend, dass er sie mit einer Axt tötete. Betty konnte nicht zulassen, dass Caleb hinter Schloss und Riegel muss. Caleb erfährt indessen, dass Matthew und Danielle ein Paar sind.
Daraufhin sucht er Danielle in ihrem Zimmer auf. Danielle ist so erschrocken, dass sie ihn anschreit und wegschickt. Betty will nach diesem Vorfall die Wisteria Lane verlassen. Danielle will Matthew nicht gehen lassen und bittet ihn, den Umzug zu verhindern. Matthew erzählt seinem Bruder, dass Danielle ihn noch einmal sehen möchte. Als Caleb in Danielles Zimmer steht, schreit diese um Hilfe und Bree kommt sofort mit ihrem Revolver angelaufen. Bree macht Betty daraufhin unmissverständlich klar, dass Caleb verschwinden muss, da sie sonst die Polizei rufen werde. Betty plant, Caleb mit Schlafmittel umzubringen. Doch dann erfährt sie von Caleb die wahren Umstände des Zwischenfalls und dass Matthew alles eingefädelt hatte.
Betty sperrt nun Matthew im Keller ein. Danielle findet ihn und befreit ihn. Gemeinsam laufen die beiden Jugendlichen weg, während Betty und Caleb verhaftet werden. Als Betty verhört wird und einer der Beamten ihr ein Foto vom Tatort zeigt, erkennt sie, dass die Jacke, die auf Melanies Leiche lag, Matthew gehörte. Demnach ist er Melanies Mörder. Betty versteht nun, dass Matthew sie die ganze Zeit angelogen hat, und wendet sich an die Polizei. Während Matthew und Danielle das Haus der Van de Kamps plündern, kommt Bree nach Hause. Als sie die beiden zur Aufgabe zwingen will, richtet Matthew eine Pistole auf Bree. Bree zeigt jedoch keine Schwäche und geht auf Matthew zu – plötzlich dringt von draußen ein Schuss durch das Fenster und trifft Matthew. Er verstirbt noch an Ort und Stelle. Am nächsten Morgen verlassen Betty und Caleb die Wisteria Lane.
Am Ende der zweiten Staffel überbringt Orson Bree Blumen und sie bittet ihn in ihr Haus.