100/V Der schönste Tag im Leben

Merediths und Dereks großer Tag ist gekommen. Als Hochzeitsgeschenk hat sich Derek eine besondere Überraschung einfallen lassen: Er sorgt dafür, dass Meredith ihre erste Solo-OP durchführen kann. Dabei wird sie von Richard überwacht, welcher sie nach dem Eingriff in den höchsten Tönen lobt und ihr versichert, dass ihre Mutter stolz auf sie wäre. Unterdessen weicht Cristina Owens Annäherungsversuchen aus. Nachdem sie jedoch erfahren hat, dass der Ventilator in ihrem Schlafzimmer Owens Trauma ausgelöst hat, schraubt sie den Ventilator ab.

Izzie fühlt sich bestens und möchte Dereks und Merediths Hochzeit um jeden Preis beiwohnen. Doch dann muss sie feststellen, dass ihr durch die Chemotherapie die Haare ausfallen. Zudem hat Izzie erneut Halluzinationen von Denny, woraufhin sie vermutet, dass sie bald sterben muss. Als Miranda und Derek von Dennys Rückkehr erfahren, will Derek herausfinden, in welchem Teil von Izzies Gehirn die Halluzinationen entstehen. Bei einer Untersuchung kann Derek einen Tumor ausfindig machen, doch dieser ist zu klein, um ihn entfernen zu können.

Um ihre Unkosten zu decken, übernimmt Callie zusätzliche Schichten in der Notaufnahme. Sie stellt sich auf einen ruhigen Tag ein, doch dann werde zahlreiche verletzte Studenten ins „Seattle Grace Hospital“ eingeliefert, deren Bus von einem Sattelzug gerammt wurde. Callie versucht Ordnung zu schaffen und hat daher keine Zeit für Arizona. Diese möchte wissen, weshalb sich Callie bei ihrer letzten Verabredung, bei der beide Frauen im teuersten Restaurant von Seattle speisten, abweisend verhalten hat. Anstatt Arizona die Wahrheit zu gestehen, lässt Callie ihre Freundin in dem Glauben, dass sie die Beziehung beenden möchte. Erst später gesteht sie ihr, dass sie pleite ist und dass sie sich in dem teuren Restaurant nicht wohlfühlte, da sie Angst hatte, ihr Essen nicht bezahlen zu können. Arizona zeigt sich verständnisvoll.

Unterdessen kümmern sich Owen, Alex, George und Lexie um die verwundeten Studenten. George ist jedoch nicht in der Lage, das Leben seiner Patienten zu retten. Er teilt Owen mit, dass er der Sache nicht gewachsen sei, doch Owen möchte nicht, dass er aufgibt. Er führt George vor Augen, dass er nicht den Helden spielen müsse, um gute Arbeit zu leisten, da Teamarbeit an erster Stelle stehe. Als Derek verlauten lässt, dass er Izzie gerne helfen würde, erwidert Miranda, dass eine Sache gebe, die er tun könnte. Die beiden schmieden einen Plan, in den sie auch Meredith einweihen. In der Zwischenzeit ist Alex am Boden zerstört, da er Angst hat, dass Izzie in Kürze stirbt. Als Meredith ihn weinend vor dem „Seattle Grace Hospital“ vorfindet, wundert er sich, dass sie sich noch nicht für die Hochzeit umgezogen hat.

Kurz darauf stellt sich heraus, dass Derek und Meredith ihre Hochzeit verschoben haben – stattdessen sollen sich Alex und Izzie das Ja-Wort geben! Izzie ist überwältigt und wird von ihren Freunden in die Kirche gebracht, wo sie wenig später als stolze, aber deutlich geschwächte Braut vor den Altar schreitet. Nachdem Alex eine bewegende Ansprache gehalten hat, heiraten er und Izzie im Kreise ihrer Freunde und Kollegen. Zurück im „Seattle Grace Hospital“ überredet Alex Izzie, sich die Haare abzurasieren, da sie selbst mit einer Glatze wunderschön aussehe. Als Alex kurz das Zimmer verlässt, um Champagner zu holen, verabschiedet sich Izzie von Denny, da sie nun Zeit mit ihrem Ehemann verbringen möchte.